प्रायोगिक दवा प्रोस्टेट कैंसर की मुख्य कमजोरी को लक्षित करती है

संयुक्त राज्य अमेरिका और दुनिया भर में पुरुषों की एक महत्वपूर्ण संख्या प्रोस्टेट कैंसर के निदान का सामना करती है, और कुछ मामलों में, आवर्ती ट्यूमर इतना लचीला है कि वे उपचार का जवाब नहीं देते हैं। नए शोध में पता चला है कि क्यों, और संभवतः इन जिद्दी ट्यूमर को कैसे नष्ट किया जाए।

क्या प्रायोगिक दवा आक्रामक प्रोस्टेट कैंसर के इलाज के लिए आगे का रास्ता हो सकता है?

नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट (NCI) का अनुमान है कि 2018 में 164,690 लोगों का प्रोस्टेट कैंसर का निदान किया जाएगा।

उनका सुझाव है कि 11 प्रतिशत से अधिक पुरुष अपने जीवनकाल में किसी न किसी बिंदु पर इस निदान को प्राप्त करेंगे।

प्रोस्टेट कैंसर के उपचार में विकिरण चिकित्सा, हार्मोन थेरेपी और कीमोथेरेपी शामिल हो सकते हैं।

लेकिन दुर्भाग्य से, कई मामलों में, प्रारंभिक उपचार के बाद पुनरावृत्ति करने वाले ट्यूमर मोटे तौर पर चिकित्सा के लिए अनुत्तरदायी बन जाते हैं।

एक ऐतिहासिक अध्ययन में, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को (यूसीएसएफ) के वैज्ञानिकों ने न केवल उन कारकों को इंगित किया है जो कुछ प्रोस्टेट कैंसर को इतना लचीला बनाते हैं, बल्कि उन्होंने एक प्रायोगिक दवा की भी पहचान की है जो इन बचावों को बेअसर कर सकती है और ट्यूमर को खत्म कर सकती है।

"हमने सीखा है," वरिष्ठ अध्ययन लेखक डेविड रग्गरो कहते हैं, "कि कैंसर कोशिकाएं प्रोटीन संश्लेषण के लिए 'आदी' हो जाती हैं ताकि उच्च गति विकास के लिए उनकी आवश्यकता को पूरा किया जा सके, लेकिन यह निर्भरता भी एक दायित्व है: बहुत अधिक प्रोटीन संश्लेषण विषाक्त हो सकता है। ”

"हमने आणविक संयोजनों की खोज की है जो कैंसर कोशिकाओं को अपनी लत को नियंत्रण में रखने देते हैं और दिखाया है कि अगर हम इन संयमों को हटा देते हैं तो वे प्रोटीन के लिए अपने लालच के दबाव में जल्दी से बाहर निकल जाते हैं।"

शोधकर्ता के निष्कर्ष पत्रिका में प्रकाशित हुए थे साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन.

आक्रामक रूप प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करते हैं

रग्गरो और अन्य शोधकर्ताओं के नेतृत्व में किए गए पिछले शोध से पता चला है कि कई प्रकार के कैंसर प्रोटीन पर "झुके" होते हैं - उनमें आनुवंशिक परिवर्तन होते हैं जो प्रोटीन संश्लेषण की उच्च दर को प्रोत्साहित करते हैं। यह अतिरिक्त, वैज्ञानिक बताते हैं, वास्तव में कोशिका मृत्यु की प्रक्रिया को बंद कर सकता है।

यह सेलुलर तनाव प्रतिक्रिया का एक हिस्सा है, जो अपने तत्काल वातावरण में तनावों के संपर्क के परिणामस्वरूप किसी भी सेल में होने वाले परिवर्तनों को शामिल करता है।

हालांकि, वही मामला लचीला प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं के मामले में सही पकड़ में नहीं आता है। ये, रूगरो और टीम बताते हैं, अक्सर एक नहीं, बल्कि कई आनुवांशिक उत्परिवर्तन होते हैं जो प्रोटीन के उत्पादन को बढ़ाते हैं।

फिर भी, सभी अपेक्षाओं के विपरीत, यह प्रोस्टेट कैंसर के ट्यूमर में कोशिका मृत्यु को ट्रिगर नहीं करता है। तो वैज्ञानिकों ने पूछा: ये कैंसर अपनी अखंडता की रक्षा कैसे करते हैं, और हम उस रक्षा तंत्र को कैसे बाधित कर सकते हैं?

इस सवाल का जवाब देने के लिए, शोधकर्ताओं ने चूहों के साथ काम किया जो प्रोस्टेट कैंसर को विकसित करने के लिए आनुवांशिक रूप से इंजीनियर थे - विशेष रूप से, ट्यूमर जो आनुवांशिक उत्परिवर्तन की एक जोड़ी पेश करते हैं, जो उपचार-प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर वाले सभी व्यक्तियों में लगभग आधे में पाए जाते हैं।

ये उत्परिवर्तन MYC ऑन्कोजीन (जो कैंसर के विकास को बढ़ावा देता है) के ओवरएक्प्रेशन को बढ़ावा देता है और जीन PTEN (जो ट्यूमर के दमन से जुड़ा हुआ है) की अभिव्यक्ति को रोकता है।

लेकिन, टीम के आश्चर्य के साथ, इन उत्परिवर्तन को पेश करने वाले प्रोस्टेट कैंसर में भी प्रोटीन संश्लेषण के निम्न स्तर थे - कम आक्रामक प्रकार के कैंसर के विपरीत, जिसने केवल एक उत्परिवर्तन प्रस्तुत किया।

सह-लेखक क्रिस्टल कॉन का अध्ययन कबूल करता है, "अगर यह वास्तव में घटित हो रहा है, तो यह समझने के लिए 6 महीने बिताए हैं कि क्या हो रहा है, क्योंकि यह बिल्कुल भी नहीं है।"

प्रायोगिक मस्तिष्क की दवा प्रभावी साबित होती है

कोन आखिरकार समझ गया कि उत्परिवर्तन के जोड़े जो MYC और PTEN की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, जब एक साथ रखा जाता है, तो सेलुलर स्तर पर "अनफोल्ड प्रोटीन प्रतिक्रिया" नामक कुछ भी सक्रिय होता है।

यह प्रतिक्रिया कैंसर कोशिकाओं को प्रोटीन संश्लेषण के स्तर को कम करके सेलुलर तनाव के लिए प्रतिरोधी बनने की अनुमति देती है। यह ऐसा करता है कि ईआईएफ 2 ए नामक प्रोटीन को बदलकर, जो प्रोटीन उत्पादन को सुविधाजनक बनाने में मदद करता है, एक अलग तरह के प्रोटीन में पी-इफिसा कहा जाता है। इसका विपरीत प्रभाव पड़ता है: संश्लेषण को कम करने के लिए।

मानव प्रोस्टेट कैंसर ट्यूमर पर किए गए आगे के विश्लेषणों से पता चला कि पी-ईआईएफ 2 ए के उच्च स्तर कैंसर के लचीले रूपों वाले रोगियों में नकारात्मक स्वास्थ्य परिणामों के एक मजबूत भविष्यवक्ता थे।

इसलिए, शोधकर्ताओं ने आगे बढ़ने और परीक्षण करने का फैसला किया अगर पी-ईआईएफ 2 ए उत्पादन को अवरुद्ध करने से सेलुलर तनाव के लिए कैंसर कोशिकाओं की प्रतिक्रिया में बदलाव होगा और उन्हें कोशिका मृत्यु के प्रति संवेदनशील बनाया जाएगा।

उन्होंने UCSF से भी पीटर वाल्टर के साथ सहयोग किया, जिनके शोधकर्ताओं की अपनी टीम ने पाया कि एक अणु को एकीकृत तनाव प्रतिक्रिया अवरोधक (ISRIB) के रूप में संदर्भित किया जाता है, जो P-eIF2a के प्रभावों को उलट सकता है।

ISRIB को पहले कैंसर के उपचार में एक उपयोगी उपकरण नहीं माना गया था। इसके बजाय, वाल्टर और उनकी प्रयोगशाला ने इसे एक दवा के रूप में इस्तेमाल किया, जो कृन्तकों में गंभीर मस्तिष्क क्षति के प्रभाव को उलट सकता है।

तंत्र जिसके द्वारा यह करता है, हालांकि, संभवतः प्रभावित न्यूरॉन्स में प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ाता है।

Work सुंदर वैज्ञानिक कार्य ’

नए अध्ययन में, कॉन और उनकी टीम ने प्रोस्टेट कैंसर के साथ चूहों को ISRIB का संचालन किया। उन्होंने इसे विट्रो में मानव प्रोस्टेट कैंसर सेल लाइनों पर भी परीक्षण किया।

परिणाम आशाजनक थे; अणु ने संयुक्त आनुवंशिक उत्परिवर्तन के साथ आक्रामक कैंसर में प्रोटीन संश्लेषण की एक उच्च दर को बहाल किया, इस प्रकार उन्हें निरंतर सेलुलर तनाव और ट्रिगर एपोप्टोसिस या कोशिका मृत्यु को उजागर किया।

इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने देखा कि ISRIB कैंसर के ऊतकों के आसपास की स्वस्थ कोशिकाओं को प्रभावित नहीं करता है।

टीम ने तब चूहों पर कुछ प्रयोग किए जो मानव प्रोस्टेट कैंसर ऊतक के प्रत्यारोपण प्राप्त करते थे - एक प्रक्रिया जिसे "रोगी-व्युत्पन्न जेनरेटर" के रूप में जाना जाता है।

उन्होंने पाया कि जिन जानवरों ने आक्रामक ट्यूमर के नमूने प्राप्त किए थे - MYC / PTEN म्यूटेशन के साथ - ISRIB को बहुत अच्छी तरह से जवाब दिया, और उनके ट्यूमर काफी खराब हो गए।

चूहे जो कम आक्रामक प्रोस्टेट कैंसर ट्यूमर ग्राफ्ट प्राप्त करते थे, केवल ट्यूमर के विकास की एक अस्थायी धीमा अनुभव करते थे।

"एक साथ इन प्रयोगों से पता चलता है कि ISRIB के साथ P-eIF2a सिग्नलिंग को अवरुद्ध करना ट्यूमर की प्रगति को धीमा कर देता है और उन कोशिकाओं को भी मार देता है जो पहले से ही आगे बढ़ चुके हैं या मेटास्टेसाइज़ हो गए हैं," कॉन बताते हैं।

और सह-लेखक पीटर कैरोल कहते हैं, "यह सुंदर वैज्ञानिक कार्य है जो बहुत उन्नत प्रोस्टेट कैंसर वाले पुरुषों के लिए तत्काल आवश्यक उपन्यास उपचार रणनीतियों को जन्म दे सकता है।"